מכון טמיר לפסיכותרפיה
סיבות תורשתיות וגנטיות לדיכאון
העובדה שלפריצת דיכאון יש תרומה רבת-השפעה של תורשה וגנטיקה ידועה כבר עשרות שנים.
שאול טשרניחובסקי כתב מזמן שהָאָדָם אֵינוֹ אֶלָּא תַּבְנִית נוֹף־מוֹלַדְתּוֹ.
אלא שיותר ויותר עדויות משלושת העשורים האחרונים מציפים ראיות לכך שדיכאון עשוי להיות תורשתי, ולא רק תולדה של סביבה.
למעשה, מה שמועבר כתורשה גנטית הוא ״רגישות״ לדיכאון, או נטיה לפתחו, אך אין פירוש הדבר שנגזר עלינו להתמודד עם התפרצות ההפרעה בגלל תורשה גנטית.
מהם גנים וכיצד הם משפיעים על חיי הנפש?
גן הוא רצף מסוים של נוקלאוטידים לאורך מקטע של DNA,שכל שינוי בו מייצר וריאנט גנטי או מוטציה שיכולים בתורם להשפיע על הסיכון לפתח הפרעה או מחלה.
הרבה מוטציות גנטיות משפיעות על הסיכון ללקות בהפרעות פסיכיאטריות מסוימות, אך וריאנטים כאלה הם לעתים קרובות פליאוטרופיים, כלומר - בעלי השפעות שונות רבות.
מצבי הרוח שלנו מושפעים ממאות גנים.
למעשה, במחקר פורץ דרך שפורסם לאחרונה באנגליה מדווחים החוקרים כי זוהו עד כה לא פחות מ-80 גנים המקושרים לדיכאון, מה שעשוי לעזור מאוד בפיתוח תרופות נוגדות דיכאון מדור חדש לגמרי.
התקווה היא שכאשר ימופו הגנים המעורבים ותפקידיהם בדיכאון יובנו יותר, הטיפול התרופתי יוכל להיות אישי, מותאם ומוצלח יותר מהיום: התקווה של החוקרים היא שהמטופלים יוכלו לקבל את התרופה הכי מדויקת עבור הדיכאון הספציפי ממנו הם סובלים ושבשנים הבאות נוכל לדעת מי האוכלוסיות המועדות ומצויות בסיכון לפתח דיכאון.
מחקרי גנטיקה עדכניים וממוקדים מרמזים גם על תשתית גנטית לבדידות, כזו שמציעה מנעד נרחב של שונות בין-אישית, החל מנטיה קיצונית להתכנסות ולהסתגרות חברתית וכלה בנטיות פרו-חברתיות ומוחצנות.
זיהוי התשתית הגנטית של בדידות עשויה לחשוף חוליה מתווכת חשובה ביותר בהבנת האטיולוגיה של דיכאון.
איך גנטיקה משפיעה על בריאות הנפש?
יש פה שאלה גדולה, רחבה יותר מגנים, תורשתיות ודיכאון.
במקביל לכניסה לעידן הגנום, קיימת גישה מחקרית מקבילה הטוענת כי גנים מאוד חשובים, אבל אינם קובעים הכל. מטאפורית, גנים מתפקדים כשן אחת מיני רבות על גלגל השיניים שמכתיב את מסלול החיים הנפשי של בני אדם. חלק מהשיניים הללו עודו סמוי מן העין.
התרומה היחסית של גורמים גנטיים לדיכאון היא נמוכה למדי בהשוואה לסכיזופרניה, עם תורשתיות של 30%. למרות הבדלי תורשה גדולים אלה, קיימת חפיפה ניכרת בנטיה הגנטית להפרעות נפשיות, בכלל זה דיכאון, סכיזופרניה, הפרעה דו-קוטבית, הפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות והפרעות על הספקטרום האוטיסטי.
הראיות הטובות ביותר שקיים מרכיב גנטי בהפרעות מצב רוח, ובכללן דיכאון, מגיעות ממחקרי תאומים – השוואה בין תאומים זהים היא דרך מתודולוגית מצוינת לבחינת הגורמים להפרעות נפשיות, כי כידוע תאומים חולקים 100% מהמטען הגנטי, בהשוואה לתאומים שאינם זהים וחולקים 50% מהגנים.
למעשה, לתאום זהה יש סיכוי גבוה פי 2 עד 3 להתמודד במהלך חייו עם הפרעת מצב-רוח, במידה שהתאום סובל מהפרעה כזו, וזאת השוואה לתאום לא זהה. הסיכוי שלתאום אחד תהיה הפרעה דו-קוטבית כאשר התאום השניאובחן כמתמודד עם הפרעה חד-קוטבית (דיכאון) שואף לאפס.
ממצא מחקרי מעניין אחר מצביע על כך שלהפרעות מצב-רוח חמורות יותר יש בסיס גנטי חזק יותר (ביחס להפרעות פחות חמורות).
ועוד אחד - ככל שרמת הדיכאון אצל התאום הראשון חמורה יותר, כך עולה ההסתברות שהתאום השני – זהה או לא זהה – יתמודד אף הוא עם ההפרעה.
זאת ועוד, ל-50% מהמתמודדים עם הפרעה דו-קוטבית יש הורים עם היסטוריה של דיכאון, כאשר אם אחד מההורים הוא דו-קוטבי יש סיכוי של 25% שילדם יפתח את המחלה, בעוד שכאשר שני הורים דו-קוטביים יורישו לילדם סיכוי גנטי של 50-75% לפתחה.
אחים של דו-קוטביים הם בעלי סיכוי גבוה פי 8-18 לחלות במחלה, וסיכוי הגבוה פי 2-10 לפתח דיכאון עמוק. ראייה נוספת לטובת הקשר הגנטי היא העובדה לפיה בקרב תאומים זהים, שהם בעלי אותו רצף DNA - אם אחד יפתח דיכאון קליני יש סיכוי של 76% שגם אחיו ילך בעקבותיו, וסיכוי של 67% אם התאומים גדלו בנפרד.
במחקר שבוצע לאחרונה ניתחו החוקרים מידע אודות יותר מ-200,000 מאובחנים בלפחות הפרעה אחת מבין 8 הפרעות שנבדקו. הנתונים הושוו עם מידע אודות כמעט חצי מיליון אנשים בריאים. 8 ההפרעות שנבדקו הן אנורקסיה נרבוזה, הפרעת קשב וריכוז, הספקטרום האוטיסטי, הפרעה דו-קוטבית, דיכאון קליני, הפרעה טורדנית כפייתית, סכיזופרניה ותסמונת טורט.
בניתוח המידע זוהו 109 וריאנטים גנטיים הקשורים לשתי הפרעות פסיכיאטריות לפחות, כולל 23 וריאנטים שלהם היתה השפעה פליאוטרופית על 4 הפרעות או יותר ו-11 שהיו בעלי השפעה אנטגוניסטית הפרעות רבות. בשל העובדה שנמצא כי הפרעות מסוימות חולקות וריאנטים משותפים, החוקרים הצליחו לחלק אותן לשלושה מצבים בעלי קשר גנטי:
-
כאלה המאופיינים בהתנהגויות כפייתיות - אנורקסיה נברוזה, הפרעה טורדנית-כפייתית ובשיעור נמוך יותר – תסמונת טורט.
-
הפרעות מצב רוח והפרעות פסיכוטיות - הפרעה דו-קוטבית, דיכאון קליני וסכיזופרניה.
-
הפרעות נוירו-התפתחותיות המתפרצות מוקדם - הספקטרום האוטיסטי, הפרעת קשב וריכוז ותסמונת טורט.
לממצאים הללו השלכות חשובות על נוזולוגיה פסיכיאטרית (סיווג הפרעות נפשיות), תחזית סיכונים ופיתוח תרופות וטיפולים חדשים שיוכלו לסייע במקרים של ריבוי מצבים פסיכיאטריים.
איך גנטיקה משפיעה על דיכאון?
ואולם, מכיוון שלא מדובר בשיעור של 100%, הגורם הגנטי אינו היחיד במשוואה. גורמים אחרים עשום להיות חוויות ילדות, גורמי לחץ עכשוויים, שימוש בחומרים ממכרים ועוד. גם מחקרים שנערכו על תאומים שאינם זהים, החולקים רק כ-50% מה-DNA, העלו שבמקרה ואחד האחים לוקה בדיכאון יש סיכוי של 19% שהאחר יפתחו גם כן, שיעור המרמז אף הוא על קשר גנטי בתחלואה.
למרות שטרם נמצא גן ספציפי הגורם לדיכאון קליני, מחקרים העלו שייתכן וישנם גנים ספציפיים שגורמים לדיכאון במשפחות מסוימות ולא באחרות. גנים
ככלל, סביר יותר שמדובר בשילוב של מספר גנים האחראים לתופעה. למרות שעדיין רב הנסתר על הגלוי, יש כמה ׳מועמדים׳ שמחזקים כיווני מחקר בהבנת ההשפעה של גנים על דיכאון:
-
חלבון שמוליך סרוטונין בסינפסות ונקרא 5HTT / SLC6A4
-
קולטן סרוטונין 2A, שנקרא HTR2A
הגנים והקולטנים (רצפטורים) במערכת הסרוטונרגית במוח הם המועמדים הגנטיים המובילים לרגישות תורשתית לדיכאון, ואכן רבות מהתרופות האנטי-דיכאוניות מתפעלות מערכות אלו.
מחקר עדכני שבוצע על מוחות של מתמודדים עם דיכאון לאחר מותם, תורם לחשיפת אמבנה המולוקולרי השונה בין גברים לנשים שסובלים מדיכאון, מה שמעלה שאלות מעניינות לגבי הצורך לטפל בדיכאון באופן שונה אצל גברים ואצל נשים.
לפני 20 שנה בערך, בלימודי התואר הראשון שלי בפסיכולוגיה, פגשתי חבר יקר לספסל הלימודים שאמו התמודדה עם דיכאון כרוני. כך הוא זוכר אותה מיום היוולדו, עם עליות וירידות על הספקטרום של מצבי רוח, החל מקושי לצאת מהמיטה ולטפל בו ובאחיו וכלה בביקורים שקיים עמה בעקבות אשפוז בבית חולים פסיכיאטרי. כבר בשנה הראשונה למדנו על תרומת הגנטיקה לדיכאון (והפרעות נפשיות אחרות) ובשיחה עמו הוא סיפר לי על החלטתו הנבונה "לשמור על עצמו". מבחינתו נדרשה דריכות רבה יותר למצבו הנפשי בהשוואה לאנשים אחרים. הוא דאג לא למהר לקרוס פנימה, למרות שהייתה לו נטייה אישית ואישיותית להתבודדות. במצבים כאלה, כאשר הופיע דכדוך, עצב או משבר, הוא חיפש ממשקים חברתיים ותמיכה מקצועית, לצד טיפוח מתמיד של תזונה בריאה ופעילות גופנית. כיום הוא פסיכולוג קליני בירושלים, אבא נהדר, בן זוג אוהב ומרצה לפסיכולוגיה. גנטיקה בבריאות הנפש, למדתי ממנו, איננה גזירת גורל.
כמו צבע שיער, גם נטיה למחלות והפרעות נפשיות מסוימות נרכשת גנטית. כל תא בגופנו מכיל את כל הרצף הגנטי שלנו, ה-DNA, כאשר הגנים ממוקמים בכרומוזומים שמצויים בגרעינו של כל תא.
פרט לתאומים זהים, אין שני אנשים בעולם עם אותו DNA.
מחקרים בתורשה הראו שעבור אדם שאחד מהוריו או אחיו לוקה בדיכאון עמוק הסבירות שיפתח בעצמו את המחלה, כמו גם הפרעה דו-קוטבית, גדולה פי 1.5 עד 3 ביחס לכלל האוכלוסיה.
טיפול מותאם גנטית בדיכאון
מדענים עובדים גם על מודל שינבא טוב יותר את התגובה של אנשים שונים לתרופות השונות.
בניסוי אחד נבדק הפרופיל הגנטי, כמות הפרוטאין בדם והתפקוד מוחי, וכמו כן נערכים מבחנים קוגנטיביים ביותר מ-300 אנשים, כדי לבדוק את השפעת התרופה סרטרלין (Sertraline) עליהם. מחקר אחר בודק מאפיינים ביולוגיים אצל הנבדקים ואת תגובתם ל-3 תרופות אנטי דכאוניות. כבר נמצאו מספר מנבאים לתגובה לתרופות אלה, בין היתר מאפיינים גנטיים, פעילות מוחית וקשרים מוחיים וטראומת ילדות.
עריכה גנטית Gene Editing
אחת הטכנולוגיות המבטיחות ביותר להתערבויות גנטיות נקראת CRISPR-Cas9 - שיטת ביו-טק פורצת דרך בהנדסה גנטית.
CRISPR-Cas9 פועלת בפשטות יחסית באמצעות חלבון ייחודי. היא מאתרת ומתעדת בעיות ויראליות בתוך התאים, מסוגלת 'לחתוך' ולהסיר רצפי DNA ספציפיים, ואז להחליפם במולקולות RNA בריאות בעלות מאפיינים דומים. ממש כמו תיקון מכני נקודתי של החלפת חלק פגום.
הדרך עוד ארוכה, אך המשמעות הרפואית וטיפולית של עריכת גנים נחשבת לא פחות ממהפכנית. היא עשויה לסייע בטיפול בכל סוג של מחלה והפרעה גנטיות, וכמובן גם לדיכאון ולהפרעות נפשיות נוספות בעלי רקע גנטי., כמו חרדה, סכיזופרניה והפרעה ביפולרית.
ספציפית, חוקרים מאוניברסיטת וושינגטון החלו להשתמש ב-CRISPR-Cas9 כדי לבחון את מנגנון הפעולה הטיפולי של הנוירוטרנסמיטור GABA בהקשר של דיכאון והפרעות מצב רוח.
הטכנולוגיה הוכחה כבר ביישומים קליניים בהתערבויות עם עוברים, חולי HIV ומחלת הנטינגטון ובעלי חיים גבוהים (כמו קופים).
כצפוי, סוגיות אתיות עולות לדיון, בעיקר מתוך חשש של שימוש לרעה למטרות בעייתיות, כמו שיבוט בני אדם.
אפיגנטיקה ודיכאון
נראה כי דיכאון משפיע על הזדקנות גופנית מוקדמת, מה שתורם לחזות בוגרת ביחס לנורמה. יתכן שלא במקרה שואפים מרביתנו ל"מראה צעיר", אשר מקושר אסוציאטיבית לשמחה, לאושר ולשביעות רצון.
אפיגנטיקה היא תת-תחום מחקרי בעולם המחקר הגנטי, שעוקב אחר התפתחויות ושינויים ברצפים גנטיים לאורך החיים, תוך מאמץ לזהות את הסיבות לאותם שינויים.
מחקר הולנדי שפורסם לאחרונה, עקב אחר התפתחויות אפיגנטיות בקרב מעל 800 נבדקים, באמצעות בדיקות דם וסריקת רקמות. צוות המחקר בחן את השינויים ב-DNA של הנבדקים עם העלייה בגיל.
המחקר מצא כי שינויים אפיגנטיים - המתבטאים בהזדקנות ביולוגית - התרחשו במהירות גבוהה יותר בקרב נבדקים הסובלים מדיכאון קליני.
המיפוי הגנטי של הדיכאון עודנו רחוק מפענוח, רב בו הנסתר על הגלוי. ועם זאת, אין ספק כיום שהמחקרים הקליניים ילמדו אותנו יותר ויותר על הסיבתיות, התהליכים ודרכי הטיפול המתאימות להתמודדות יעילה עם דיכאון.
בואו נזכור: להיות בעל נטיה גנטית לתחלואה בדיכאון איננה גזירה משמיים. ישנן דרכי מניעה, התמודדות וטיפול מרשימות, לא פחות מהידע האטיולוגי המצטבר.
בואו נדבר על הדברים
החשובים באמת
עם ראש המכון / מומחה ספציפי-
בזום או פנים אל פנים (140 ש״ח)
התכתבו עם איש מקצוע במענה אנושי
(לפעמים לוקח זמן, אבל תמיד עונים):
עדכון אחרון:
16 בדצמבר 2023
מקורות:
דיויד דובס (2018). הקץ לגן האנוכי. מתוך אתר אלכסון: https://alaxon.co.il/article/%D7%94%D7%A7%D7%A5-%D7%9C%D7%92%D7%9F-%D7%94%D7%90%D7%A0%D7%95%D7%9B%D7%99/
Day F.R. et al (2018). Elucidating the genetic basis of social interaction and isolation. Nature Communicationsvolume 9, Article number: 2457
Han KLM, et al (2018). Epigenetic Aging in Major Depressive Disorder. Am J Psychiatry. 2018 Aug 1;175(8):774-782
http://benyehuda.org/tchernichowsky/haadam_eino_ela.html
https://www.sbs.com.au/news/nearly-80-genes-linked-to-depression
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/depression